发表期刊：Advanced Science，IF=16.806

合作单位：西湖大学

合作项目：Q300全定量代谢组

01. 研究介绍

抗生素耐药性是全球治疗致命细菌感染失败的原因之一，肠道是共生菌和致病菌共存的储存库，由于肠道微生物经常直接或间接地暴露于药物或来自食物链的抗生素压力之中，肠道成为多种抗生素抗性基因（ARG）聚集的热点部位。目前相关队列研究主要集中在肠道菌群多样性或特定菌株与疾病/健康的关系，而对肠道中抗生素抗性基因与疾病发生风险的关系研究较少。本研究基于大规模的人群队列，利用宏基因组学与代谢组学技术，探索人类肠道抗生素抗性基因图谱及其时间动态变化与功能变化，为了解肠道抗性基因对人体健康的影响提供根本性的认知，也将填补领域内的研究空白。

02. 研究思路

▲ 图1. 探索肠道抗生素抗性组与2型糖尿病关系的研究框架

03. 研究结果

1. 纳入1200多名中国中老年受试者，对粪便样本进行宏基因组学分析，如图1所示。结果发现肠道中19个ARG主型以及805个亚型，其中17个主型和233个亚型用于后续分析。研究团队发现核心ARG亚型与糖尿病进展（健康对照、糖尿病前期、2型糖尿病T2D）存在紧密相关。

2. 基于LASSO模型分析，鉴定出25个ARGs及27个菌种与T2D相关，其中Vancomycin_vanX（万古霉素抗性基因）、Multidrug_emrE（多重抗性基因）、MLS_ermX（大环内酯、林可霉素类和链阳霉素类抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹诺酮类抗性基因）与T2D具有显著的正相关关系。随后基于全基因组关联化分析和孟德尔随机化分析发现，肠道ARG丰富度、Multidrug_emrE以及MLS_ermX与T2D具有正相关关系。

3. 基于与糖尿病显著关联的ARGs，研究团队构建了一个新的与T2D呈正相关的糖尿病-ARG评分（DAS），纵向模型则验证了DAS与糖稳态指标表型具有正向关系，并以胰岛素抵抗改变为主要特征，此外，肠道ARG α-多样性与心脏代谢风险具有正相关关系。

▲图2. 人类肠道抗生素抗性基因与肠道细菌的共现网络关系图

4. 进一步分析肠道ARG与粪便代谢物关系，发现DAS和Vancomycin_vanX与异亮氨酸、亮氨酸具有显著正相关关联，DAS和Multidrug_emrE与10-反式十七碳烯酸以及8,11,14-二十碳三烯酸呈正相关，而与丁酸呈负相关。

▲ 图3. 肠道抗生素耐药性特征与粪便代谢物（n = 1012）之间的关联分析

小结

本研究基于大型人群队列首次全面地分析了肠道抗生素抗性组与2型糖尿病的关系，并评估了相关抗性基因与糖尿病的因果关联。新的发现也为抗生素使用和糖尿病进展之间的联系提供了机制上的见解，同时为2型糖尿病的防治提供了崭新的视角。

参考文献

Human Gut Antibiotic Resistome and Progression of Diabetes. Advanced Science. 2022.

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